LR12SP02: LES MALADIES HEREDITAIRES DU METABOLISME (MHM) : INVESTIGATION ET PRISE EN CHARGE

Chef Service: 
Neji Tebib
Présentation: 
التشخيص و العناية : الأمراض الأيضية الوراثية 

Ministère de tutelle : Ministère de la Santé 
Etablissement : EPS la Rabta 
Code du Laboratoire :LR12SP02
Domaine de recherche : Médical, Maladies Héréditaires Métaboliques

Téléphones : standard : 71.572.155 Direct : 71.57.8819 /71578923; Fax : 71.570.506
Nom du directeur du laboratoire :
  • 2012-2014: MF Ben Dridi
  • 2014-2019: Néji TEBIB
                     - Téléphone personnel :00.216.71.572.470; portable :00.216.98.346.206
                     - E-mail personnel :nejitebib@yahoo.fr


 

Adresse: 
Adresse Postale : Rue Jabbari ; code : 1007 ; ville : Tunis
Téléphone: 
71578923
Email: 
rabta.pediatrie@gmail.com
Membres de l'équipe: 

voir: 

Renouvellement du LR12SP02 2016-2018

Rapport d'autoévaluation 2016-2018

 

 

PROBLEMATIQUE- OBJECTIFS - PROJETS

 

Positionnement scientifique et problématiques de recherche  

Les maladies héréditaires du métabolisme font partie de l’ensemble des maladies orphelines.
Ces maladies posent des problèmes difficiles à tous les niveaux, depuis la recherche jusqu’à la prise en charge des patients quelque soit les pays.
Une maladie est dite orpheline quand elle est rare, peu connue des praticiens. Une maladie est dite rare quand moins d’une personne sur 2000 en est atteinte.
 
Les maladies héréditaires du métabolisme constituent 6,2 à 8,3 % de l’ensemble des maladies orphelines. Vu la consanguinité (» 38 %) et la fréquence des maladies autosomiques récessives dans ce groupe de pathologie, ces maladies dites rares en Europe ne le sont pas toujours au Maghreb. Par exemple, la fréquence de la phénylcétonurie en Europe est de 1/11000, au Maghreb, elle serait de 1/3600, soit 3 fois plus élevée.
 
Ces maladies peuvent toucher plusieurs organes et par conséquent elles sont multidisciplinaires que se soit sur le plan diagnostique que thérapeutique.

  
Mots clés (4)
 

 
1/- Caractérisation moléculaire
 		 3/- Maladies métaboliques héréditaires

2/- Diagnostic enzymatique

 

 4/-Prise en charge multidisciplinaire


Etat des connaissances relatives aux problématiques du laboratoire

  • au niveau national

Les maladies héréditaires du métabolisme restent orphelines dans notre pays dans la mesure, où :
  • Leur fréquence n’est pas estimée (peu de travaux sur le sujet)
  • Elles sont sous-diagnostiquées vu le peu d’expérience qu’a le praticien en la matière et l’insuffisance du plateau technique pour les confirmer
  • Elles ne sont pas prises en charge correctement vu que nos praticiens ne sont pas encore habilités à les traiter, vu le nombre de maladies encore non curables et le nombre réduit des traitements spécifiques dont la plupart ne sont pas disponibles dans notre pays. Malgré la mise actuelle sur le marché international de traitements nouveaux spécifiques (tels que les mixtures d’Acides aminés, l’enzymothérapie, les inhibiteurs de substrats, les molécules chaperones, la vitaminothérapie….), ces traitements sont coûteux et si certains sont abordables, d’autres sont pratiquement inabordables par rapport aux possibilités financières d’un pays émergent comme le nôtre.

A partir de ces 3 problématiques, l’unité de recherche « Dépistage et prise en charge des maladies héréditaires du métabolisme » N° 25/04 (2006-2010) et le laboratoire de recherche LR 12SPO2 (2012-2015) ont mené :

  • Des études multicentriques sur certaines pathologies : la Maladie de Gaucher, les Mucopolysaccharidoses, les Aciduries Organiques.
  •  Ces études ont mené à un projet de valorisation des résultats de la recherche (VRR) sur : « La mise en place d’un Registre National sur la Maladie de Gaucher, expérience pilote en matière de maladies orphelines »
  • des études généalogiques et moléculaires qui ont abouti au :
    • diagnostic de certitude de la glycogénose de type Ia par la biologie moléculaire
    • diagnostic de gravité de la maladie de Gaucher par l’identification de la mutation délétère
  • Ces études ont mené à des algorithmes de conduite à tenir.
  • des études longitudinales de l’évolution sous traitement des malades atteints de glycogénose de type I, de phénylcétonurie.
  • l’établissement de l’histoire naturelle de la maladie de Niemann-Pick type B
  • Une étude comparative entre les malades phénylcétonuriques récemment traités précocement et ce auparavant non traités ou traités tardivement.
  • Trois essais thérapeutiques sur la maladie de Gaucher
  • Caractérisation moléculaire de l’homocystinurie, de la glycogénose type III et du déficit en fructose 1-6 diphosphatase.
Ces études ont soulevé les problèmes de diagnostic précoce et également de disponibilité des traitements.
Ces différents résultats, certes épars et minimes, ont permis de mettre en évidence que ces maladies :
  • sont relativement rares, prises individuellement, mais existent et prises dans leur ensemble, elles sont fréquentes
  • ne sont pas diagnostiquées ou diagnostiquées tardivement, ce qui entraîne une perte de confiance en la qualité de notre médecine.
  • demandent une approche multidisciplinaire avec l’apport d’experts
  • sont nombreuses et demandent et à être étudier individuellement ou par groupe
  • nécessitent l’apport d’Associations scientifiques et l’apport d’Associations de parents
  • demandent l’accès à des soins appropriés avec des recommandations pour une pratique adéquate des cliniciens

 
La recherche sur ces maladies est nécessaire, elle vise l’amélioration de la qualité de vie des patients atteints et de leur famille : prévention du Handicap, prise en charge optimale des incapacités
 

 

  • au niveau international

 
  1. La Conférence Européenne de Juin 2005 au Luxembourg sur les maladies rares (ECRD Europeen Conference for Rare Diseases 2005) traite de nombreux aspects dont ceux, ci-dessus cités, et surtout de la règlementation européenne sur les médicaments orphelins depuis 1999.

 

  1. Actuellement, treize maladies lysosomales vont être traitables
    1. Un plan national  pour ces maladies a été mis en place en France en 2010.
    2. Dans les pays du Maghreb, un échange de tous les efforts et de toutes les expériences (des scientifiques, des cliniciens, des directions de soins) serait à envisager pour développer un partenariat maghrébin en même temps qu’un partenariat Nord-sud.

 

Objectif général du programme de recherche

Améliorer le diagnostic et la prise en charge des maladies héréditaires du métabolisme (MHM) par :

  • une meilleure connaissance des phénotypes et des mutations de la population tunisienne
  • le développement d’un plateau technique d’investigations performant
  • la mise en place d’algorithmes de conduite à tenir diagnostique et thérapeutique
  • La mise en place d’un réseau multidisciplinaire pour le diagnostic et la prise en charge

Identification des disciplines scientifiques dans lesquelles l’équipe de recherche se considère particulièrement compétante : 

Les maladies infectieuses et parasitaires, les problèmes liés à la santé maternelle, les maladies d’origines périnatales, les problèmes nutritionnels, les maladies non transmissibles, les accidents et violences, l’incapacité et le handicap.

Les maladies héréditaires du métabolisme sont toutes des maladies génétiques, certaines sont traitables, d’autres non ou partiellement et peuvent laisser des séquelles.

1ère discipline : Les maladies non transmissibles :

  • Aminoacidopathies : PCU, Tyrosinémie, leucinose, homocystinurie
  • Aciduries organiques : Acidurie méthylmalonique, acidurie propionique, acidurie isovalérique, acidurie glutarique de type 1, déficit en biotinidase, déficit de la cétolyse
  • Anomalies du cycle de l’urée : déficit en OTC, Acidurie arginino-succinique, intolérance aux protéines dibasiques, syndrome HHH
  • Troubles du métabolisme des hydrates de carbone : glycogénose type I, type III, galactosémie congénitale, déficit de la néoglucogenèse.
  • Déficit énergétique : cytopathies mitochondriales, déficit en PDH, défaut d’oxydation des acides gras.

2ème discipline : l’incapacité et le handicap.

  • Maladies lysosomales partiellement traitables :
    • Maladie de Gaucher type 1 et type 3
    • Maladie de Fabry
    • Glycogénose type II
    • Maladie de Niemann-Pick C
    • Maladie de Niemann-Pick B
    • MPS types I, II, VI
    • Cystinose

 

  • Maladies lysosomales non traitables :
    • Sphinglolipidoses
      • Leucodystrophies de Krabbe et métachromatique
      • Maladie de Niemann Pick type A
      • Maladie de Gaucher de type 2
    • Oligosaccharidoses :
      • Maladie de Farber
      • Fucosidose
      • Mucolipidoses
      •  Gangliosidoses à GM1 (Landing) et à GM2 (Tay Sacks)
      • Mannosidoses
    • Mucopolysaccharidoses :
      • Type III (Sanfilippo)
      • Type IV (Morquio)
    • Céroïdes lipofuscinoses
    • Picnodysostose
  • Anomalies de la biogenèse du peroxysome :
    •  Syndromes de Zellweger
    •  Adrénoleucodystrophie néonatale
    •  Maladie de Refsum infantile
    •  Chondrodysplasie rhizomélique ponctuée
    •  Adrénoleucodystrophie liée à l’X
  • Anomalies de la glycosylation des protéines :

 

 

Objectifs spécifiques du programme de recherche 

 

1- Procéder à l’extraction d’ADN et la culture cellulaire (fibroblastes) pour compléter la sérothèque mise en place depuis 2002

2- Orienter le diagnostic et la conduite à tenir devant une Maladie Héréditaire du Métabolisme par la configuration d’arbres décisionnels établis en fonction du profil de nos patients et de notre contexte socio-culturel et économique

3- Valider  les arbres décisionnels en vue d’un outil définitif auprès des cliniciens 

4- Participer à la mise en place et au renforcement d’un réseau d’explorations spécialisées des Maladies

     Héréditaires du Métabolisme en Tunisie pour assurer le diagnostic d’orientation et de certitude

5- Etablir des transferts de technologie et mettre en place des outils de diagnostic de certitude, de diagnostic anténatal, propres à notre contexte

6- Etablir la prévalence des maladies héréditaires du métabolisme et leur cartographie sur le territoire national

7- Dresser les particularités cliniques des malades tunisiens atteints de Maladies Héréditaires du Métabolisme les plus fréquentes, à tous les âges de révélation

8- Caractériser sur le plan génétique et moléculaire les maladies héréditaires du métabolisme les plus fréquentes et les plus graves dans un but d’établir une corrélation phénotype/génotype, un pronostic et éventuellement un     diagnostic anténatal

9- Faire des classifications haplotypiques des Maladies Héréditaires du Métabolisme les plus fréquentes en Tunisie, en vue de rechercher un éventuel effet fondateur et d’affiner les arbres décisionnels pour la démarche diagnostique

10- Tracer l’histoire naturelle des maladies héréditaires du métabolisme les plus fréquentes en Tunisie afin d’établir un meilleur phénotypage des cas, de rechercher une variabilité intra et inter-familiale, et rechercher compte tenu de l’informativité des familles, l’intervention de gènes modificateurs

11- Assurer la prise en charge globale de ces maladies par la mise en place d’un staff (clinique, de diagnostic anténatal …) et d’une consultation multidisciplinaire (CMD)

12- Proposer au Conseil Supérieur de Protection des Personnes Handicapées, des mesures préventives pour ces maladies sources d’handicap

13- Mettre en place un réseau informatique sécurisé des dossiers médicaux à la disposition des chercheurs du laboratoire de recherche et un site web d’informations pour les médecins, les scientifiques et les patients

Identification des projets de la recherche

Projet 1-1 : Phénylcétonurie en Tunisie : profil évolutif, clinique , biochimique et qualité de vie

Projet 1- 2 : Etude moléculaire de la Tyrosinémie type I en Tunisie

Projet 1-3 : Caractérisation moléculaire de la leucinose en Tunisie

Projet 1-4 : Aspects phénotypiques et génotypiques des homocystinuries classiques en Tunisie

Projet 1-5 : Etude biochimique et génétique des déficits héréditaires du cycle de l’urée en Tunisie

Projet 1-6 : Caractérisation moléculaire des aciduries méthylmaloniques en Tunisie

Projet 1-7 : Caractérisation moléculaire de l’acidurie glutarique de type I Projet 1-8 : Caractérisation moléculaire de l’acidémie propionique Projet 1-9 : Caractérisation moléculaire de l’acidurie isovalérique

Projet 1-10 : Mise en place d’une application de calcul et de suivi du traitement des MHM intermédiaires

Projet 2-1 : Caractérisation Biochimique et Moléculaire de la Maladie de Ghaucher, Histoire Naturelle en Tunisie

Projet 2-2 :Les aspects thérapeutiques de la maladie de Gaucher : 1ère expérience tunisienne 

Projet 2-3 : Aspects cliniques, évolutifs et génétiques de la Mucopolysaccharidose de type I chez l’enfant

Projet 2-4 : Caractérisation Biochimique et Moléculaire de la Maladie de Niemann-Pick de type B, effet fondateur de la mutation en Tunisie

Projet 2-5 : Caractérisation Biochimique et Moléculaire de la Maladie de Morquio, son histoire naturelle de la Maladie de Morquio

Projet 3-1 : Caractérisation moléculaire des glycogénoses et de type Ib et de type III 

Projet 3-2 : Caractérisation moléculaire du déficit en fructose 1,6 Di-phosphatase 

Projet 4-1 : Etude des cytopathies mitochondriales

Projet 5-1 : Etude des aspects phénotypiques des maladies peroxysomales les plus fréquentes 

Projet 6-1 : Etude épidémiologiques des maladies héréditaires du métabolisme intermédiaire 

Projet 6-2 : Etude épidémiologique des maladies lysosomales

Projet 7 : Mise en place d’un registre national de la maladie de Gaucher

Projet 8.1 : Essais cliniques : Réducteur de substrat dans la maladie de Gaucher de type I modérée

Projet 8.2 : Essais cliniques : Histoire clinique du déficit en cofacteur molybdène

Projet 8.3 : Essais cliniques : Evaluation de l’efficacité et de l’innocuité de ALXN101 dans le traitement du déficit en cofacteur molybdène de type A chez l’enfant

Projet 8.4 : Essais cliniques : le traitement enzymatique substitutif dans la madie de Nieman Pick de type B modérée

 

Bibliothèque: (Documents émanant de la recherche: articles, résumés de communications, recommandations....)

Accès restreint aux membres du laboratoire

Publications : 2016 ; 2017 ; 2018 ; 2019

Communications internationales: 2016 ; 2017 ; 2018 ; 2019

Communications nationales : 2016 ; 2017; 2018; 2019

Formations diplomantes : 2016 ; 2017 ; 2018 ; 2019